慢性腎臓病、心不全 一覧
利尿剤について(簡易)
①浸透圧利尿剤>マンニトールなどはまず糸球体濾過量をあげて特にヘンレ下降脚での再吸収ができなので利尿効果がある
②炭酸脱水素阻害剤>アセタゾラミドなどは近位尿細管でNa再吸収抑制とHCO3-排出を行う、あまり強くない
③ループ利尿剤>フロセミドなどはヘンレ上行脚髄質部に作用して管腔側にあるNa/K/Cl共輸送体を阻害して強い利尿作用がある
④サイアザイド系利尿剤>トリクロルメチアジドなどは遠位尿細管のNa/Cl共輸送体に作用して阻害し利尿する
⑤K保持性利尿薬>スピノロラクトンなどは遠位尿細管に働いてNa再吸収を阻害するそれによる利尿でKは排出されない
⑥心房性Na利尿剤>HANPなどは腎血管全体の拡張と近位尿細管と集合管でのNa再吸収を阻害する強力な利尿剤です
⑦バゾプレッシンV2R阻害剤>トルバスタンは集合管でV2Rを阻害し水の再吸収を阻害します
心不全と小胞体について
建設中
Cardiovascular diseases (CVDs), such as ischaemic heart disease, cardiomyopathy, atherosclerosis, hypertension, stroke and heart failure, are among the leading causes of morbidity and mortality worldwide. Although specific CVDs and the associated cardiometabolic abnormalities have distinct pathophysiological and clinical manifestations, they often share common traits, including disruption of proteostasis resulting in accumulation of unfolded or misfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER). ER proteostasis is governed by the unfolded protein response (UPR), a signalling pathway that adjusts the protein-folding capacity of the cell to sustain the cell's secretory function. When the adaptive UPR fails to preserve ER homeostasis, a maladaptive or terminal UPR is engaged, leading to the disruption of ER integrity and to apoptosis. ER stress functions as a double-edged sword, with long-term ER stress resulting in cellular defects causing disturbed cardiovascular function. In this Review, we discuss the distinct roles of the UPR and ER stress response as both causes and consequences of CVD. We also summarize the latest advances in our understanding of the importance of the UPR and ER stress in the pathogenesis of CVD and discuss potential therapeutic strategies aimed at restoring ER proteostasis in CVDs.
The ER stress mainly includes the accumulation of misfolded and unfolded proteins in lumen and the disorder of Ca2+ balance. ROS mediates several critical aspects of the ER stress response. We summarize the latest advances in of the UPR and ER stress in the pathogenesis of pulmonary disease and discuss potential therapeutic strategies aimed at restoring ER proteostasis in pulmonary disease.
Cellular stress induced by the abnormal accumulation of unfolded or misfolded proteins at the endoplasmic reticulum (ER) is emerging as a possible driver of human diseases, including cancer, diabetes, obesity and neurodegeneration. ER proteostasis surveillance is mediated by the unfolded protein response (UPR), a signal transduction pathway that senses the fidelity of protein folding in the ER lumen. The UPR transmits information about protein folding status to the nucleus and cytosol to adjust the protein folding capacity of the cell or, in the event of chronic damage, induce apoptotic cell death. Recent advances in the understanding of the regulation of UPR signalling and its implications in the pathophysiology of disease might open new therapeutic avenues.
心不全とフォスファチジルセリンの関係
建設中
Intravascular cells and circulating microparticles induce procoagulant activity via phosphatidylserine exposure in heart failure
心不全患者と健常人で比較すると
内皮細胞由来のPSでは違いがなかったが
血液細胞由来のPSでは心不全患者のほうが多くて、血液凝固し易かった
推論すると
+αのリスクでAfがあると、心房内で血栓形成しやすい状態になっていると考えられる
こう考えるほうがアブレ-ションの臨床成績とコンパチブルである
Relatively little information is known about the definitive role of phosphatidylserine (PS) in the hypercoagulability of heart failure (HF). Our objectives were to assess the levels of PS exposure on microparticles (MPs) and blood cells (BCs) in each group of HF patients and to evaluate their procoagulant activity (PCA). HF patients in each NYHA functional class II-IV (II n = 30, III n = 30, IV n = 30) and healthy controls (n = 25) were enrolled in the present study. PS exposure on MPs, BCs was analyzed with flow cytometry. MPs were classified based on their cellular origin: platelets (CD41a+), neutrophils (CD66b+), endothelial cells (CD31+CD41a-), erythrocytes (CD235a+), monocytes (CD14+), T lymphocytes (CD3+), and B lymphocytes (CD19+). PCA was evaluated by clotting time, extrinsic/intrinsic FXa and prothrombinase production assays, as well as fibrin formation assays. Inhibition assays of PCA of PS+ BCs and MPs were performed by lactadherin. There was no significant difference in MP cellular origin between healthy and HF subjects. However, the total number of PS+ MPs was significantly increased in HF patients compared with healthy controls. In addition, circulating PS+ BCs cooperated with PS+ MPs to markedly shorten coagulation time and dramatically increase FXa/thrombin generation and fibrin formation in each HF group. Moreover, blockade of exposed PS on BCs and MPs with lactadherin inhibited PCA by approximately 80%. Our results lead us to believe that exposing PS on the injured BCs and MPs played a pivotal role in the hypercoagulability state in HF patients.
Phosphatidylserine on microparticles and associated cells contributes to the hypercoagulable state in diabetic kidney disease
ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤/MRAについて
鉱質コルチコイド受容体拮抗薬(Mineralocorticoid receptor antagonist,MCRA[1])または抗アルドステロン薬(Aldosterone antagonist)は、鉱質コルチコイド受容体におけるアルドステロンの作用に拮抗する利尿薬である。慢性心不全の治療には、他の薬剤と併用して補助的に使用されることが多い。このクラスの最初の薬剤であるスピロノラクトンは、高アルドステロン症(コン症候群を含む)および女性の多毛症(抗アンドロゲン作用を併せ持つため)の管理にも使用される。スピロノラクトンを含む多くの鉱質コルチコイド拮抗薬は、ステロイド系スピロラクトンである。フィネレノンは非ステロイド系の鉱質コルチコイド拮抗薬である。
鉱質コルチコイド拮抗薬は、主に腎臓に作用する利尿薬である。ナトリウムの再吸収を減少させ、腎臓からの水の排泄を増加させる[2]。水分排泄を調節することにより、鉱質コルチコイド拮抗薬は血圧を低下させ、心臓周辺の水分を減少させるため、一部の心血管疾患に非常に有効である[3]。鉱質コルチコイド拮抗薬は、心血管系の多くの臨床症状に使用されている。原発性アルドステロン症、原発性高血圧、治療抵抗性高血圧、心不全、慢性腎臓病などの疾患に有効であることが証明されている[2]。また、ACE阻害薬やβ遮断薬などの他の薬剤と併用されることが多い[4]。
尿量の増加は、特に治療開始後の初期段階でよく報告されるが、ほとんどが一過性のもので、治療を継続することで減少する傾向にある。鉱質コルチコイド拮抗薬の一般的な副作用には、吐き気や嘔吐、胃痙攣、下痢などが挙げられる[4]。臨床的に有意な高カリウム血症が起こる可能性があるため、定期的に血清カリウムのモニタリングを行う必要がある。高カリウム血症の病態生理の要点は、鉱質コルチコイド拮抗薬がカリウム(K)の排泄を減少させる点にある。
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/51/Antimineralocorticoid_mechanism_of_action.png/476px-Antimineralocorticoid_mechanism_of_action.png)
アルドステロンは、副腎で合成される鉱質コルチコイドの一種である[5]。副腎から分泌されたアルドステロンは、腎尿細管細胞の鉱質コルチコイド受容体(MR)に結合して複合体を形成する[6]。この複合体は、核内の特定のDNAセグメントの転写を促進し、腎尿細管細胞の基底外側膜にあるNa+/K+ ATPaseポンプと頂端膜にあるENaCと呼ばれるNa+チャネルという2つのタンパク質輸送体の生成に繋がる[6]。これらのタンパク質輸送体は、腎臓の遠位尿細管と集合管におけるナトリウムの再吸収とカリウムの排泄を増加させる。これにより、体内の容積状態と電解質バランスを正常に保つことができ、血圧が低下する。
鉱質コルチコイド拮抗薬は、鉱質コルチコイド受容体に結合してアルドステロンを阻害することにより、アルドステロンの作用を低下させる。これにより、血清中のカリウム濃度が高くなり、ナトリウムの排泄量が増加するため、体液が減少し、血圧が低下する[5]。
鉱質コルチコイド拮抗薬は以下の2種に大別される。
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/98/Spironolactone.svg/220px-Spironolactone.svg.png)
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b2/Eplerenone.svg/220px-Eplerenone.svg.png)
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/db/Canrenone.svg/220px-Canrenone.svg.png)
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b8/Canrenoic_acid.svg/220px-Canrenoic_acid.svg.png)
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/53/Finerenone.svg/220px-Finerenone.svg.png)
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/fa/Esaxerenone.svg/220px-Esaxerenone.svg.png)
- ステロイド系
- 非ステロイド系
- フィネレノン — 非ステロイド系で、エプレレノンやスピロノラクトンよりも強力で選択性が高い。
- エサキセレノン — 非ステロイド系で、選択性が非常に高い。
その他の薬剤の中にも、主な作用機序に加えて、抗鉱質コルチコイド作用を持つものがある。例えば、プロゲステロン、ドロスピレノン、ゲストデン、ベニジピン等である[7]。
スピロノラクトンとエプレレノンは、アルドステロンの鉱質コルチコイド受容体への結合を競合的に阻害し、ナトリウムイオンと塩化物イオンの再吸収を妨げる。ステロイド系鉱質コルチコイド拮抗薬の活性は、C-17位にY-ラクトン環が存在することに依存する。また、C-7位の置換基は、アルドステロンなどのC-7未置換の受容体作動薬との相互作用を立体的に阻害するため、活性には重要である[8]。
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/42/Antimineralocorticoids01.jpg)
エプレレノンは、副作用を抑えたスピロノラクトン類似薬として開発された医薬品である。エプレレノンは、y-ラクトン環とC-7の置換基に加えて、9α,11α-エポキシ基を有する。この基が、エプレレノンがスピロノラクトンに比べて鉱質コルチコイド受容体に対する親和性が20〜40倍低い理由と考えられている[8]。
フィネレノンは非ステロイド性であるため、親油性や極性が異なるにもかかわらず、鉱質コルチコイド受容体に対するフィネレノンの親和性はスピロノラクトンと等しくエプレレノンの500倍であり、多くの鉱質コルチコイド拮抗薬のステロイド骨格は鉱質コルチコイド受容体への親和性に必須ではないことを示唆している[9]。エサキセレノンの鉱質コルチコイド受容体親和性はスピロノラクトンの4倍である[10][11][12]。
心エコ-正常値
心機能評価に用いる心エコー図指標の日本人正常値
男性 /女性
左室拡張末期径(mm) 48±4 /44±3
左室収縮末期径(mm) 30±4 /28±3
左室拡張末期容積係数(mL/m2) 53±11/ 49±11
左室収縮末期容積係数(mL/m2) 19±5 /17±5
左室駆出率(%) 64±5 /66±5
左室重量係数(g/m2) 76±16 /70±14
左房径(mm) 32±4/ 31±3
左房容積係数(mL/m2) 24±7 /25±8
右室拡張末期径(心尖部四腔断面基部)(mm) 31±5 /28±5
右室面積変化率(FAC, %) 44±13 /46±11
三尖弁輪部移動距離(TAPSE,mm) 24±3.5/same
三尖弁輪部s′波(cm/秒) 14.1±2.3/same
E/e′(中隔) 7.4±2.2 /7.9±2.2
e′(中隔,cm/秒) 10.0±2.8 /10.8±3.2
E/e′(側壁) 5.5±1.8 /6.2±1.8
e′(側壁,cm/秒) 13.5±3.9 /13.7±4.1
(Daimon M, et al. 2008 115) ,Lang RM,et al. 2015 116)より作表)
心不全重症度について
心不全ステージ分類と NYHA 心機能分類の対比
心不全ステージ分類 NYHA 心機能分類 22a)
A 器質的心疾患の
ない
リスクステージ
該当なし
B 器質的心疾患の
ある
リスクステージ
該当なし
C 心不全ステージ
I 心疾患はあるが身体活動に制限はない.
日常的な身体活動では著しい疲労,動悸,
呼吸困難あるいは狭心痛を生じない.
II 軽度ないし中等度の身体活動の制限があ
る.安静時には無症状.
日常的な身体活動で疲労,動悸,呼吸困
難あるいは狭心痛を生じる.
III 高度な身体活動の制限がある.安静時に
は無症状.
日常的な身体活動以下の労作で疲労,動
悸,呼吸困難あるいは狭心痛を生じる.
IV 心疾患のためいかなる身体活動も制限さ
れる.
心不全症状や狭心痛が安静時にも存在す
る.わずかな労作でこれらの症状は増悪
する.
D 治療抵抗性
心不全ステージ
III 高度な身体活動の制限がある.安静時に
は無症状.
日常的な身体活動以下の労作で疲労,動
悸,呼吸困難あるいは狭心痛を生じる.
IV 心疾患のためいかなる身体活動も制限さ
れる.
心不全症状や狭心痛が安静時にも存在す
る.わずかな労作でこれらの症状は増悪
する.
NYHA心 機 能 分 類 と は ニューヨーク 心 臓 協 会(New York Heart
Association)が作成し,身体活動による自覚症状の程度により心疾
患の重症度を分類したもので,心不全における重症度分類として広く
用いられている.II度はさらにIIs度:身体活動に軽度制限のある場合,
IIm度:身体活動に中等度制限のある場合に分類される.
(Yancy CW, et al. 2013 7)を参考に作表)
心不全とPI3Kについて
a signaling cascade in the heart referred to as the insulin-like growth factor 1 (IGF1)–phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway, which plays an essential role in mediating the protective actions of regular physical activity or exercise on the heart
慢性心不全で低下しているPI3Kシグナルの増強のために運動療法はいいとされているが現状ではなかなかうまく機能していない
Exercise training in a genetic model of dilated cardiomyopathy (DCM) from 4 of weeks age, increased lifespan by ∼20% and ∼16% in male and female mice, respectively. By genetically crossing the DCM model with either dnPI3K or caPI3K mouse models, the impact of altered cardiac PI3K activity on lifespan was also assessed. DCM–caPI3K (increased PI3K) double transgenic mice (without exercise) showed an increase in longevity that was comparable to the increase in lifespan in the DCM model with exercise. In contrast, DCM–dnPI3K (reduced PI3K) mice displayed a drastic reduction in lifespan, highlighting the significance of both exercise and cardiac PI3K activity in the prevention of cardiac diseas
このようにPI3Kがきちんと働いていると心筋は伸びすぎることなく拡張期の途中でしなやかにブレーキが掛り拡張しすぎない、拡張しきった心筋の収縮性もわるく
心内膜面では血栓形成もしやすくなり、不整脈も同時発生的に多くなる。
このことは膵β細胞ではインスリンの基礎分泌に相当する。そういう意味で心不全の分子メカニズムと心不全が似ているところがある症例が多くみられる
運動すると肝臓からのIGF-1が増えます。またIGF-1はGLP-1の感受性も刺激して小胞体の機能を高めます。
山口/心不全/IGF/山口/心不全
心不全について
心臓のポンプ機能の低下した状態です。つまり全身に血液が十分に行渡らない状態で、収縮期、さらに拡張期双方の血流状態が問題となっています。
内燃機関のエンジンの機能の評価でもわかるように、単に馬力だけでは評価できません。トルクに相当するような心機能の低下も問題になるのです。ちょうどいい脈波というものが存在します。とうぜん後負荷と言われている末梢の血管系や腎機能も左右します。現状は心筋そのものもしくは弁の状態、心臓の周囲の心外膜の問題を評価しています。心筋そのものは心筋細胞自体の機能の問題になり、経年的な心筋小胞体の劣化であると理解されています。これは膵β細胞でいうと2型DMと同じ考え方、さらには腎不全における過ろ過による腎尿細管細胞の小胞体劣化、くわえて脂肪肝の末期における肝細胞の小胞体ストレスによる肝癌化も同じで、もしかすると認知症におけるグリア細胞の劣化も同じ考え方になるかもしれません。
小胞体の負担軽減というのが治療戦略になります。
高脂血症について
おもに高コレステロール血症と高中性脂肪血症があります。
一般検診、生活習慣病検診で2次検診に回されることが多いことで皆さんは名前はよくしっていらっしゃると思います。
13時間絶食ののちに空腹時で測定して評価しているかどうかは非常に結果解釈上の問題になります。
例えば、直接法で測定したLDL高値で異常を指摘された人の70%が2次検診で問題ありません。一番の問題は検体の保存方法にあると推測しています。一種の検診の闇を感じます。そうでないにしても絶食ではない状況にもあると思います。さらには、コレステロールの上がりやすい食べ物を知らないことも問題です。当院の結果では揚げ物ではなく圧倒的に炒めものが多いようです。テレビ新聞ではまず言いません。スポンサーの関係と推察します。
中性脂肪は、臨床的に考えて空腹時に測定するより食後で測定したほうが臨床的な意義があります。まず、TGは日内変動します。血糖値とは違うメカニズムで変化します。食後の中性脂肪が高いということは肝臓の中、筋肉の中で燃料である炭水化物が燃え残っていることをさします。中性脂肪が多いのは酸素供給に比べて炭水化物が多すぎるか、有効な燃焼を邪魔されているかの主にふた通りです。邪魔する物質で有名なのがアルコールです。また小麦のグルテンも強力に炭水化物の完全燃焼を阻止して中性脂肪が上がりますが、これもたぶんスポンサーの関係でテレビ新聞では言いません。忘れてならないのはマスメディアの本来の機能はチンドン屋であることです。よく考えて情報収集してください。 とにかく、細胞の中で糖が燃え残るということは何を示すかというと高エネルギ-の自由電子がいろいろな細胞内の物質を酸化してしますということです。筋肉であれば癌化するもともとの準備建てがないので力が落ちる程度で済みますが、その他の臓器では発癌します。
ここで、整理するとコレステロ-るが高い人では炎症が血管に起きて動脈硬化になり梗塞の原因になり、中性脂肪が高い人は癌ができやすい状態であるか心不全腎不全になりやすい状態をさします。