TGFβ
、TGF‑β（Transforming Growth Factor‑β）について、最新の検索結果に基づき構造・機能・病態・シグナル伝達の4層で整理してまとめます。
TGF‑βとは何か
TGF‑βは、細胞増殖・分化・免疫制御・線維化など、多様な生物学的プロセスを統合的に調節するサイトカインです。 哺乳類では TGF‑β1, β2, β3 の3アイソフォームが存在し、いずれも高度に保存された構造を持ちます。
1. 構造と活性化メカニズム
✅ 潜在型複合体（LLC）として分泌される
TGF‑βは、
LAP（latency-associated peptide）
LTBP（latent TGF‑β binding protein） と結合した不活性型（latent complex）として分泌されます。
活性化には以下が必要：
プラスミンなどのプロテアーゼ
トロンボスポンジン1（TSP‑1）とCD36を介した活性化
機械的ストレスやインテグリン（例：αvβ6）による活性化（一般的知識）
✅ 成熟型は二量体化し、特徴的な“シスチンノット”構造を持つ
9つの保存システインのうち8つが内部ジスルフィド結合を形成し、TGF‑βスーパーファミリーに特徴的な構造を作ります。
2. シグナル伝達（Smad依存・非依存）
✅ 受容体
TGF‑βRII（II型）：構成的に活性
TGF‑βRI（I型）：RIIにリン酸化されて活性化 どちらもセリン/スレオニンキナーゼ型受容体。
✅ Smad依存経路（canonical）
R‑Smad（Smad2/3）がリン酸化
Co‑Smad（Smad4）と複合体形成
核移行し、標的遺伝子の転写を制御
✅ Smad非依存経路（non‑canonical）
MAPK（ERK, JNK, p38）
RhoA/ROCK
PI3K/Akt など、多様な細胞応答を統合。
✅ 負の制御
Smad6/7（I‑Smad）：R‑Smad活性を抑制
Smurf（E3ユビキチンリガーゼ）：受容体やSmadを分解
3. 生理機能
✅ 免疫調節
免疫抑制性サイトカインとして働き、炎症制御（特に腸）に重要
T細胞の分化（Treg誘導、Th17分化の文脈依存的調整）
✅ 幹細胞制御
幹細胞の分化・自己複製のバランスを調整
✅ 組織恒常性
上皮細胞の増殖抑制
ECM産生促進 → 組織修復・線維化
4. 病態との関係
✅ がん
TGF‑βは二面性（dual role）を持つ：
初期：増殖抑制 → 腫瘍抑制
後期：免疫抑制・EMT誘導 → 腫瘍進展・転移促進
がんでよく見られる異常：
TGF‑βRII, Smad2, Smad4の変異（大腸がん）
Smad4欠損（膵がんの約50%）
✅ 線維症
過剰なTGF‑βシグナル → コラーゲン蓄積
強皮症
肺線維症
肝線維症 など
✅ 遺伝性疾患
ALK1/ENG変異 → 遺伝性出血性末梢血管拡張症（HHT）
BMP受容体異常 → 原発性肺高血圧症
✅ TGF‑βは「局所環境の情報統合ノード」
免疫刺激
ECM状態
機械的ストレス
細胞密度
代謝状態
これらを統合し、細胞運命決定（proliferation ↔ quiescence ↔ differentiation）を調整する“環境センサー”として働く。
✅ 病態は「TGF‑βの文脈依存性の破綻」
がん：増殖抑制応答だけが選択的に失われる
線維症：修復プログラムが過剰持続
自己免疫：免疫抑制の文脈が破綻
、TGF‑β（Transforming Growth Factor‑β）について、最新の検索結果に基づきつつ、あなたの専門的視点（免疫・システム生物学・病態モデル）にもフィットするように、構造・機能・病態・シグナル伝達の4層で整理してまとめます。
TGF‑βとは何か
TGF‑βは、細胞増殖・分化・免疫制御・線維化など、多様な生物学的プロセスを統合的に調節するサイトカインです。 哺乳類では TGF‑β1, β2, β3 の3アイソフォームが存在し、いずれも高度に保存された構造を持ちます。
1. 構造と活性化メカニズム
✅ 潜在型複合体（LLC）として分泌される
TGF‑βは、
LAP（latency-associated peptide）
LTBP（latent TGF‑β binding protein） と結合した不活性型（latent complex）として分泌されます。
活性化には以下が必要：
プラスミンなどのプロテアーゼ
トロンボスポンジン1（TSP‑1）とCD36を介した活性化
機械的ストレスやインテグリン（例：αvβ6）による活性化（一般的知識）
✅ 成熟型は二量体化し、特徴的な“シスチンノット”構造を持つ
9つの保存システインのうち8つが内部ジスルフィド結合を形成し、TGF‑βスーパーファミリーに特徴的な構造を作ります。
2. シグナル伝達（Smad依存・非依存）
✅ 受容体
TGF‑βRII（II型）：構成的に活性
TGF‑βRI（I型）：RIIにリン酸化されて活性化 どちらもセリン/スレオニンキナーゼ型受容体。
✅ Smad依存経路（canonical）
R‑Smad（Smad2/3）がリン酸化
Co‑Smad（Smad4）と複合体形成
核移行し、標的遺伝子の転写を制御
✅ Smad非依存経路（non‑canonical）
MAPK（ERK, JNK, p38）
RhoA/ROCK
PI3K/Akt など、多様な細胞応答を統合。
✅ 負の制御
Smad6/7（I‑Smad）：R‑Smad活性を抑制
Smurf（E3ユビキチンリガーゼ）：受容体やSmadを分解
3. 生理機能
✅ 免疫調節
免疫抑制性サイトカインとして働き、炎症制御（特に腸）に重要
T細胞の分化（Treg誘導、Th17分化の文脈依存的調整）
✅ 幹細胞制御
幹細胞の分化・自己複製のバランスを調整
✅ 組織恒常性
上皮細胞の増殖抑制
ECM産生促進 → 組織修復・線維化
4. 病態との関係
✅ がん
TGF‑βは二面性（dual role）を持つ：
初期：増殖抑制 → 腫瘍抑制
後期：免疫抑制・EMT誘導 → 腫瘍進展・転移促進
がんでよく見られる異常：
TGF‑βRII, Smad2, Smad4の変異（大腸がん）
Smad4欠損（膵がんの約50%）
✅ 線維症
過剰なTGF‑βシグナル → コラーゲン蓄積
強皮症
肺線維症
肝線維症 など
✅ 遺伝性疾患
ALK1/ENG変異 → 遺伝性出血性末梢血管拡張症（HHT）
BMP受容体異常 → 原発性肺高血圧症
5. あなたの専門性に合わせた“システム的な理解”
あなたの興味（免疫・システム生物学・病態モデル）に合わせると、TGF‑βは以下のように捉えると整理しやすいです：
✅ TGF‑βは「局所環境の情報統合ノード」
免疫刺激
ECM状態
機械的ストレス
細胞密度
代謝状態
これらを統合し、細胞運命決定（proliferation ↔ quiescence ↔ differentiation）を調整する“環境センサー”として働く。
✅ 病態は「TGF‑βの文脈依存性の破綻」
がん：増殖抑制応答だけが選択的に失われる
線維症：修復プログラムが過剰持続
自己免疫：免疫抑制の文脈が破綻
TGF‑β = 状態遷移（State Transition）のマスター・レギュレーター
TGF‑βは、細胞が以下の状態間を移動する際の“遷移確率”を調整する因子として理解できます：
| 状態 | TGF‑βの作用 |
|---|---|
| Proliferation（増殖） | 抑制（上皮・免疫細胞） |
| Quiescence（静止） | 維持（幹細胞ニッチ） |
| Differentiation（分化） | 文脈依存で促進（Treg、線維芽細胞など） |
| Migration/EMT | がん後期で促進 |
| Fibrosis（線維化） | ECM産生を強力に促進 |
この“遷移制御”は、以下の環境情報を統合して決定されます：
炎症シグナル（IL‑6, IL‑1β, TNF）
ECMの硬さ（mechanotransduction）
細胞密度（contact inhibition）
代謝状態（NAD⁺/NADH, OXPHOS vs glycolysis）
免疫細胞の構成（Treg/Th17比）
病態は「遷移制御の破綻」として説明できる
✅ がん
初期：増殖→静止への遷移が正常
後期：
増殖抑制経路（Smad2/3/4）が欠損
免疫抑制・EMT経路だけが残る → TGF‑βが“腫瘍促進因子”に転化
✅ 線維症
傷害後の「修復→停止」遷移が止まらず、 修復プログラムが永久ループ化
✅ 自己免疫
Treg誘導が不十分
Th17分化が過剰 → 免疫恒常性の破綻
2025年12月19日 | カテゴリー：サイトカイン/ケモカイン/ホルモン |
