無効造血｜ざいつ内科クリニック｜山口市小郡の一般内科、血液内科、アレルギー科

無効造血

SF3B1, SRSF2, U2AF1, RUNX1, TP53

MDS骨髄異形成症候群で無効造血があるとき赤芽球系にメガロブラスティック変化が出ますが原因遺伝子の報告ありますか

良い視点ですね。MDS（骨髄異形成症候群）で「無効造血」が起こるとき、赤芽球系に巨赤芽球性（メガロブラスティック）変化が見られることがあります。これはビタミンB12や葉酸欠乏による古典的な巨赤芽球性貧血とは異なり、遺伝子異常によるRNAスプライシングやDNA合成障害が背景にあると考えられています。

報告されている原因遺伝子

MDSにおける赤芽球系のメガロブラスティック変化は、以下の遺伝子異常と関連が強いとされています：

スプライシング因子遺伝子
- SF3B1：環状鉄芽球を伴うMDSで高頻度に変異。赤芽球の成熟異常や核細胞質乖離を引き起こす。
- SRSF2, U2AF1, ZRSR2：RNAスプライシング異常により、赤芽球系のDNA合成や分化に障害。
DNA修復・クロマチン関連遺伝子
- DNMT3A, TET2, ASXL1：エピジェネティック制御異常により造血幹細胞の分化が阻害され、赤芽球系に異形成。
- ATRX：染色体構造維持に関与し、赤芽球成熟異常と関連。
造血関連シグナル遺伝子
- RUNX1：造血幹細胞分化のマスター遺伝子。変異により赤芽球系の成熟障害。
- TP53：DNA損傷応答の破綻により、赤芽球の核異常や巨赤芽球性変化を助長。

まとめ

MDSでの赤芽球系メガロブラスティック変化は、葉酸・B12欠乏ではなく、スプライシング因子変異やDNA修復遺伝子異常が原因。
特に SF3B1, SRSF2, U2AF1, RUNX1, TP53 などが報告されている。
これらの遺伝子異常は「無効造血」の分子基盤を説明する重要な要素。

ご希望なら、「MDSにおける赤芽球異形成と関連遺伝子の一覧表」を作って整理できます。表形式でまとめてみましょうか？

SF3B1, SRSF2, U2AF1, RUNX1, TP53のそれぞれの機能を教えて

答え: これら5つの遺伝子はMDS（骨髄異形成症候群）を含む造血系腫瘍でよく変異が見つかる代表的な分子で、それぞれ異なる機能を持ちます。簡潔にまとめると以下の通りです。

各遺伝子の機能

SF3B1
- スプライソソーム複合体の構成要素。
- RNAスプライシングの認識部位（branch point）に関与し、正しいイントロン除去を担う。
- 変異すると異常スプライシングが起こり、特にMDSでは環状鉄芽球の形成に強く関連。
SRSF2
- セリン/アルギニンリッチスプライシング因子。
- エクソン選択を制御し、mRNAの多様性を生み出す。
- 変異によりエクソン認識が偏り、造血幹細胞の分化障害や腫瘍化につながる。
U2AF1
- U2AF複合体のサブユニット。
- 3’スプライス部位の認識に必須。
- 変異するとイントロン除去が異常になり、赤芽球系の成熟障害や無効造血を引き起こす。
RUNX1
- 転写因子（AML1とも呼ばれる）。
- 造血幹細胞の分化・増殖を制御するマスター遺伝子。
- 染色体転座や変異で機能が失われると、白血病やMDSの発症に直結する。
TP53
- 「ゲノムの守護者」と呼ばれる腫瘍抑制遺伝子。
- DNA損傷応答・細胞周期停止・アポトーシス誘導を担う転写因子。
- 変異するとDNA修復ができず、異常細胞が生き残り腫瘍化する。MDSでは予後不良因子。